Bệnh loạn dưỡng cơ vùng mặt vai cánh tay FSHD có nguyên nhân chủ yếu do đột biến bất thường của gen DUX4 gây ra từ sự rối loạn bên trong mảng nhiễm sắc thể 4q35 D4Z4 ở cơ xương.

DUX4 đột biến sản sinh ra một loại protein độc hại, hủy hoại tế bào cơ, gây ra biểu hiện bệnh lý FSHD.  

Thực tế, gen DUX4 vốn rất quan trọng trong việc điều khiển sự phát triển bình thường ban đầu của con người, giúp khởi tạo phôi thai. Đối với người khỏe mạnh bình thường, DUX4 chỉ mở để kích hoạt bộ gen (EGA) ở giai đoạn tế bào phôi thai, sau đó tự chuyển chế độ tắt ở giai đoạn hình thành và phát triển cơ xương trong cả cuộc đời con người.

Tuy nhiên, đối với người bệnh FSHD, gen DUX4 bất ngờ bật trở lại một cách bất thường trong cơ xương, có thể do không được methyl hóa (thay đổi chức năng ADN cần thiết), gây tác động xấu ảnh hưởng đến tế bào cơ trong giai đoạn phát triển.